Predicted immune responses to SARS-CoV-2
현재 진행 중인 COVID-19 대유행은 새로운 β- 코로나 바이러스에 의해 발생하였고 이는 국제바이러스분류위원회(International Virus Classification Commission)에 의해 "SARS-CoV-2"로 명명되었습니다. 유전적 데이터와 임상 데이터는 빠른 속도로 만들어지고 있으며, 이전에 발생한 β- coronaviruses인 SARSCoV, MERS-CoV와 강한 유사성을 보이고 있습니다. SARS-CoV-2는 SARS-CoV와 79%의 sequence가 일치하며, MERS-CoV와는 50%의 sequence가 일치합니다 [1]. 또한 SARS-CoV, MERS-CoV와 유사한 cell entry mechanisms을 보이며 [2] 증상이 심한 경우 hyper inflammation을 유도하는 경향이 있습니다 [3]. 현재, SARS-CoV-2에 대한 숙주 면역 반응(host immune respons)에 대한 정보는 매우 한정적입니다. 그러나, 이전의 바이러스를 통해 축적된 임상 및 실험 데이터를 기반으로 숙주면역시스템이 어떻게 SARS-CoV-2를 다룰 수 있는지, 바이러스가 어떻게 숙주의 면역반응을 피할 수 있는지 예측할 수 있습니다 [4].
SARS-CoV-2에 대한 면역반응(immune response)은 아직 밝혀지지 않았습니다. 그러나 SARS-CoV 및 MERS-CoV에 대한 연구를 통해 예측할 수 있습니다. 폐 상피세포로 침입 시, 바이러스는 RNA sensors인 TLR7/8, RIG-I/MDA-5와 inflammasome sensor인 NLRP3와 같은 innate immune receptors에 의해 인식됩니다. 이는 NF-kB 및 IRF3/7의 활성화 시키며 각각 pro-inflammatory cytokines (e.g. IL-1β and IL-6) 및 type I IFNs의 생산을 유발하게 됩니다. Type I IFNs의 antiviral 활성은 바이러스 증폭을 제한하는데 필수적이며, RNAse L과 같은 과다 발현된 ISGs에 의해 더욱 증폭됩니다. 감염된 세포에 의해 방출된 cytokines는 바이러스를 제거하기 위해 macrophages, B cells, T cells와 같은 면역 세포를 활성화시켜 adaptive immune response를 조절합니다. 그러나, 면역반응의 불균형은 과염증을 유발하여 COVID-19의 심각한 임상증상들을 유발할 수 있습니다. |
VIRAL RECOGNITION BY THE INNATE IMMUNE SYSTEM
바이러스 감염에 대한 첫 번째 방어 라인은 RNA viral genome 및 replication intermediates를 인식하는 Toll-like receptor (TLRs) 및 RIG-I-like receptors (RLRs)등의 pattern recognition receptors (PRRs)로 구성되어 있습니다. 이러한 증거는 폐 상피 세포로 침입 시 바이러스가 endosomal single-stranded (ss)RNA sensor, TLR7/8, cytosolic double-stranded (ds)RNA sensor, RIG-I/MDA-5로 인해 감지된다는 것을 암시합니다. 인식된 이들 센서는 각각 adaptor proteins인 MyD88와 MAVS를 동원하여 다음 신호전달을 유도합니다. 결국 이는 transcription factors IRF3/7 및 NF-κB의 활성화로 이어지고 각각 type I interferons (IFN-α and IFN-β) 및 proinflammatory cytokines (e.g. IL-6 and TNF-α)를 생성합니다. 또한 바이러스는 inflammasome sensor인 NLRP3를 활성화 시켜 높은 inflammatory cytokine IL-1β 분비 및 pyroptosis의 유발하고, 염증성 세포를 사멸하는 것으로 생각됩니다. 사실, SARS-CoV는 이전의 E 및 3a protein과 같은 viral proteins의 작용에 의해 NLRP3 inflammasome 형성을 유도하는 것으로 밝혀졌습니다. 그러나 viral recognition mechanisms은 완전히 밝혀지지 않았습니다.
TYPE I IFN RESPONSE
질병의 초기 단계에서 type I IFN 반응 유도는 숙주 내 바이러스 증폭을 제한하는데 필수적입니다. Type I IFNs는 바이러스 복제를 제한하고 선천 및 후천 면역 반응을 조절하는 직접적인 항 바이러스 효과를 가집니다. 이들은 macrophages를 포함한 몇 가지 세포에서 발현되는 수용체와 결합하여 JAK/STAT 신호 경로를 활성화합니다. 이 신호는 STAT1/2/IRF9 복합체 형성 및 항 바이러스 효소인 RNAse L, pro-inflammatory chemokine CXCL10과 같은 IFN-stimulated genes (ISGs)을 과도하게 유발합니다.
SARS-CoV 및 MERS-CoV를 포함한 많은 바이러스는 type I IFNs에 의한 구성된 항 바이러스 반응을 피하기 위하여 여러 전략을 개발하였습니다. 이러한 전략에는 다음이 포함됩니다.
*Avoidance: 바이러스는 host recognition으로부터 자신과 부산물을 보호합니다. SARS-CoV 및 MERS-CoV는 복제 과정 중 viral intermediate products(e.g. dsRNA)를 double-membrane vesicles (DMVs)내에 숨깁니다 [11,12].
*Suppression of IFN induction: Viral 단백질은 IFN 발현 개시를 막기 위하여 host sensor machinery 또는 다음 신호 전달 분자를 능동적으로 억제할 수 있습니다. MERSCoV membrane (M)과 nsp4a는 각각 RIG‐ I에 의해 활성화 되는 IRF3 및 MDA-5를 억제하는 것으로 알려져 있습니다. 또한 viral protease인 PLpro는 감염된 세포에서 deubiquitinase(DUB) 활성을 가지며, SARS-CoV 및 MERS-CoV에서 IRF3 활성을 방해합니다.
*Suppression of IFN signaling: 바이러스는 IFN signaling cascade를 직접 차단할 수 있습니다. SARS-CoV nsp1과 nsp6는 각각 STAT1의 인산화 및 STAT1/2/IRF9 복합체의 translocation를 차단하여, 감염된 세포 내에서 항 바이러스 상태를 방해하여, IFN 반응이 증가되는 것을 방해하는 것으로 나타났습니다. 바이러스의 직접적 혹은 다른 간접적인 수단에 의해 host IFN response의 하향조절은 pro-inflammatory cytokines의 불균형을 생성하고 염증 세포의 감염을 유발하여 더 심각한 형태의 COVID-19를 초래할 수 있습니다.
IMMUNOPATHOLOGY OF SARS-CoV-2
COVID-19의 면역 병리학은 SARS와 MERS의 감염과 매우 유사합니다. 최근 연구에 따르면 cytokine의 수치 증가 (e.g. IL-6, IL-10 및 TNFα)와 lymphopenia(CD4+ 및 CD8+T세포 감소)는 COVID-19의 질병 중증도(disease severity)와 관련이 있다고 밝혀졌습니다. 감소된 T세포 뿐만 아니라, 살아남은 T세포는 기능장애를 나타냅니다. COVID-19가 더 심각한 경우, 이러한 면역 기능장애는 cytokine storm으로 이어져 폐 병리소견 및 호흡곤란을 증가시킬 수 있으며, 임상결과가 나빠질 위험이 높습니다(e.g. death). 따라서 항바이러스제를 이용한 치료만으로는 이러한 환자들에게 파괴적인 cytokine storm과 폐 손상을 막기에 충분하지 않을 수 있습니다. 그러므로, COVID-19에서 바이러스가 어떻게 숙주에게 인식되고, 어떤 바이러스 인자가 면역 기능장애를 유발하는지 이해하기 위한 추가적인 연구는 protective immunity에 대한 백신 반응을 형성하는데 도움이 될 수 있습니다.
COVID-19-RELATED PRODUCTS
COVID-19-Related Genes
COVID-19-RELATED ANTIBODIES
| Product name | Unit size | Cat.no |
| Anti-Spike-RBD-higG1 | 100 µg | srbd-mab1 |
| Anti-Spike-RBD-higM | 100 µg | srbd-mab5 |
| Anti-Spike-RBD-higA1 | 100 µg | srbd-mab6 |
*Cat. no 를 클릭 하시면 각 제품의 상세페이지를 확인하실 수 있습니다.
Predicted immune responses to SARS-CoV-2
현재 진행 중인 COVID-19 대유행은 새로운 β- 코로나 바이러스에 의해 발생하였고 이는 국제바이러스분류위원회(International Virus Classification Commission)에 의해 "SARS-CoV-2"로 명명되었습니다. 유전적 데이터와 임상 데이터는 빠른 속도로 만들어지고 있으며, 이전에 발생한 β- coronaviruses인 SARSCoV, MERS-CoV와 강한 유사성을 보이고 있습니다. SARS-CoV-2는 SARS-CoV와 79%의 sequence가 일치하며, MERS-CoV와는 50%의 sequence가 일치합니다 [1]. 또한 SARS-CoV, MERS-CoV와 유사한 cell entry mechanisms을 보이며 [2] 증상이 심한 경우 hyper inflammation을 유도하는 경향이 있습니다 [3]. 현재, SARS-CoV-2에 대한 숙주 면역 반응(host immune respons)에 대한 정보는 매우 한정적입니다. 그러나, 이전의 바이러스를 통해 축적된 임상 및 실험 데이터를 기반으로 숙주면역시스템이 어떻게 SARS-CoV-2를 다룰 수 있는지, 바이러스가 어떻게 숙주의 면역반응을 피할 수 있는지 예측할 수 있습니다 [4].
SARS-CoV-2에 대한 면역반응(immune response)은 아직 밝혀지지 않았습니다. 그러나 SARS-CoV 및 MERS-CoV에 대한 연구를 통해 예측할 수 있습니다.
폐 상피세포로 침입 시, 바이러스는 RNA sensors인 TLR7/8, RIG-I/MDA-5와 inflammasome sensor인 NLRP3와 같은 innate immune receptors에 의해 인식됩니다. 이는 NF-kB 및 IRF3/7의 활성화 시키며 각각 pro-inflammatory cytokines (e.g. IL-1β and IL-6) 및 type I IFNs의 생산을 유발하게 됩니다. Type I IFNs의 antiviral 활성은 바이러스 증폭을 제한하는데 필수적이며, RNAse L과 같은 과다 발현된 ISGs에 의해 더욱 증폭됩니다. 감염된 세포에 의해 방출된 cytokines는 바이러스를 제거하기 위해 macrophages, B cells, T cells와 같은 면역 세포를 활성화시켜 adaptive immune response를 조절합니다. 그러나, 면역반응의 불균형은 과염증을 유발하여 COVID-19의 심각한 임상증상들을 유발할 수 있습니다.
VIRAL RECOGNITION BY THE INNATE IMMUNE SYSTEM
바이러스 감염에 대한 첫 번째 방어 라인은 RNA viral genome 및 replication intermediates를 인식하는 Toll-like receptor (TLRs) 및 RIG-I-like receptors (RLRs)등의 pattern recognition receptors (PRRs)로 구성되어 있습니다. 이러한 증거는 폐 상피 세포로 침입 시 바이러스가 endosomal single-stranded (ss)RNA sensor, TLR7/8, cytosolic double-stranded (ds)RNA sensor, RIG-I/MDA-5로 인해 감지된다는 것을 암시합니다. 인식된 이들 센서는 각각 adaptor proteins인 MyD88와 MAVS를 동원하여 다음 신호전달을 유도합니다. 결국 이는 transcription factors IRF3/7 및 NF-κB의 활성화로 이어지고 각각 type I interferons (IFN-α and IFN-β) 및 proinflammatory cytokines (e.g. IL-6 and TNF-α)를 생성합니다. 또한 바이러스는 inflammasome sensor인 NLRP3를 활성화 시켜 높은 inflammatory cytokine IL-1β 분비 및 pyroptosis의 유발하고, 염증성 세포를 사멸하는 것으로 생각됩니다. 사실, SARS-CoV는 이전의 E 및 3a protein과 같은 viral proteins의 작용에 의해 NLRP3 inflammasome 형성을 유도하는 것으로 밝혀졌습니다. 그러나 viral recognition mechanisms은 완전히 밝혀지지 않았습니다.
TYPE I IFN RESPONSE
질병의 초기 단계에서 type I IFN 반응 유도는 숙주 내 바이러스 증폭을 제한하는데 필수적입니다. Type I IFNs는 바이러스 복제를 제한하고 선천 및 후천 면역 반응을 조절하는 직접적인 항 바이러스 효과를 가집니다. 이들은 macrophages를 포함한 몇 가지 세포에서 발현되는 수용체와 결합하여 JAK/STAT 신호 경로를 활성화합니다. 이 신호는 STAT1/2/IRF9 복합체 형성 및 항 바이러스 효소인 RNAse L, pro-inflammatory chemokine CXCL10과 같은 IFN-stimulated genes (ISGs)을 과도하게 유발합니다.
SARS-CoV 및 MERS-CoV를 포함한 많은 바이러스는 type I IFNs에 의한 구성된 항 바이러스 반응을 피하기 위하여 여러 전략을 개발하였습니다. 이러한 전략에는 다음이 포함됩니다.
*Avoidance: 바이러스는 host recognition으로부터 자신과 부산물을 보호합니다. SARS-CoV 및 MERS-CoV는 복제 과정 중 viral intermediate products(e.g. dsRNA)를 double-membrane vesicles (DMVs)내에 숨깁니다 [11,12].
*Suppression of IFN induction: Viral 단백질은 IFN 발현 개시를 막기 위하여 host sensor machinery 또는 다음 신호 전달 분자를 능동적으로 억제할 수 있습니다. MERSCoV membrane (M)과 nsp4a는 각각 RIG‐ I에 의해 활성화 되는 IRF3 및 MDA-5를 억제하는 것으로 알려져 있습니다. 또한 viral protease인 PLpro는 감염된 세포에서 deubiquitinase(DUB) 활성을 가지며, SARS-CoV 및 MERS-CoV에서 IRF3 활성을 방해합니다.
*Suppression of IFN signaling: 바이러스는 IFN signaling cascade를 직접 차단할 수 있습니다. SARS-CoV nsp1과 nsp6는 각각 STAT1의 인산화 및 STAT1/2/IRF9 복합체의 translocation를 차단하여, 감염된 세포 내에서 항 바이러스 상태를 방해하여, IFN 반응이 증가되는 것을 방해하는 것으로 나타났습니다. 바이러스의 직접적 혹은 다른 간접적인 수단에 의해 host IFN response의 하향조절은 pro-inflammatory cytokines의 불균형을 생성하고 염증 세포의 감염을 유발하여 더 심각한 형태의 COVID-19를 초래할 수 있습니다.
IMMUNOPATHOLOGY OF SARS-CoV-2
COVID-19의 면역 병리학은 SARS와 MERS의 감염과 매우 유사합니다. 최근 연구에 따르면 cytokine의 수치 증가 (e.g. IL-6, IL-10 및 TNFα)와 lymphopenia(CD4+ 및 CD8+T세포 감소)는 COVID-19의 질병 중증도(disease severity)와 관련이 있다고 밝혀졌습니다. 감소된 T세포 뿐만 아니라, 살아남은 T세포는 기능장애를 나타냅니다. COVID-19가 더 심각한 경우, 이러한 면역 기능장애는 cytokine storm으로 이어져 폐 병리소견 및 호흡곤란을 증가시킬 수 있으며, 임상결과가 나빠질 위험이 높습니다(e.g. death). 따라서 항바이러스제를 이용한 치료만으로는 이러한 환자들에게 파괴적인 cytokine storm과 폐 손상을 막기에 충분하지 않을 수 있습니다. 그러므로, COVID-19에서 바이러스가 어떻게 숙주에게 인식되고, 어떤 바이러스 인자가 면역 기능장애를 유발하는지 이해하기 위한 추가적인 연구는 protective immunity에 대한 백신 반응을 형성하는데 도움이 될 수 있습니다.
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학술 문의 Tel. 055-795-0817 E-mail. popbio@popbio.co.kr